{"id":17761,"date":"2016-08-17T13:17:25","date_gmt":"2016-08-17T11:17:25","guid":{"rendered":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/?p=17761"},"modified":"2016-08-17T13:17:25","modified_gmt":"2016-08-17T11:17:25","slug":"novosti-pri-zdravljenju-zivcno-misicnih-bolezni","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/?p=17761","title":{"rendered":"Novosti pri zdravljenju \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni"},"content":{"rendered":"

Klavdija Suki\u010d, Tanja Golli, Mirjana Perkovi\u010d Benedik, David Neubauer, Damjan Osredkar<\/em><\/p>\n

Kontakt:<\/em>
\nDoc. dr. Damjan Osredkar, dr. med. (damjan.osredkar@kclj.si)
\nKlini\u010dni oddelek za otro\u0161ko, mladostni\u0161ko in razvojno nevrologijo
\nPediatri\u010dna klinika
\nBohori\u010deva 20
\n1525 Ljubljana<\/p>\n

Podro\u010dje \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni je v zadnjih treh desetletjih zaznamoval izrazit napredek. Sprva na podro\u010dju razumevanja nastanka bolezni in odkrivanja vzro\u010dnih genov. Sledilo je raziskovanje novih mo\u017enosti zdravljenja z delovanjem na sam vzrok oz. nastanek bolezni. V dana\u0161njem \u010dasu si z velikim optimizmom obetamo nove mo\u017enosti zdravljenja, ki bi bolnikom pomembno izbolj\u0161ala pre\u017eivetje in kakovost \u017eivljenja.
\nObravnava bolnikov trenutno sloni na preventivi in zdravljenju zapletov mi\u0161i\u010dne oslabelosti in vzdr\u017eevanju kakovosti \u017eivljenja. V sodobni medicini i\u0161\u010demo na\u010dine, kako bi odpravili vzroke za nastanek bolezni. Vendar pa vzro\u010dno zdravljenje t.i. genetskih bolezni, kjer pride do napak oz. mutacij v genih, kar povzro\u010di to\u010dno dolo\u010deno \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dno bolezen, zaenkrat \u0161e ni mo\u017eno.
\nV zadnjih letih se pojavljajo nova, potencialno u\u010dinkovita zdravila, ki pa morajo prestati zahtevne in dolgotrajne postopke, s katerimi se doka\u017ee njihova u\u010dinkovitost in varnost. Najve\u010d novosti je pri dveh najpogostej\u0161ih dednih \u017eiv\u010dno mi\u0161i\u010dnih boleznih: Duchennovi mi\u0161i\u010dni distrofiji (DMD) in spinalni mi\u0161i\u010dni atrofiji (SMA). Nekaj teh novosti, zlasti na podro\u010dju zdravljenja, bomo predstavili v tem prispevku.<\/p>\n

Novi na\u010dini zdravljenja \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni<\/strong>
\nDo genetske bolezni pride zaradi mutiranega oz. spremenjenega gena, ki nosi zapis za tvorbo beljakovine, ki je potrebna za \u017eivljenje. Zaradi tega beljakovina ali ne nastaja ali pa ima spremenjene fizikalno-kemijske lastnosti, kar vodi v bolezensko stanje. Novi pristopi zdravljenja sku\u0161ajo na razli\u010dne na\u010dine dvigniti raven pravilno delujo\u010de beljakovine.
\nV svetu trenutno poteka ve\u010d razli\u010dnih raziskav, pri katerih preizku\u0161ajo varnost in u\u010dinkovitost novih zdravil (sledimo jih lahko na internetni strani www.clinicaltrials.gov). Sami postopki presku\u0161anja zdravil so dolgotrajni in dragi, vendar so potrebni za zagotavljanje kakovosti, varnosti in u\u010dinkovitosti zdravila. Najprej se izvaja predklini\u010dno farmakolo\u0161ko-toksikolo\u0161ko presku\u0161anje zdravil na celi\u010dnih kulturah, izoliranih tkivih in organih ter na \u017eivalih. Iz teh podatkov sku\u0161ajo znanstveniki predvideti mo\u017ene u\u010dinke na ljudeh. Sledi t.i. klini\u010dno presku\u0161anje zdravil za uporabo v humani medicini, ko se zdravilo poizkusi na zdravih in bolnih ljudeh. V tej fazi poizku\u0161amo potrditi klini\u010dne in farmakolo\u0161ke u\u010dinke zdravila v presku\u0161anju in odkriti potencialne ne\u017eelene u\u010dinke zdravila. Lo\u010dimo 4 faze klini\u010dnega presku\u0161anja, glede na njihov namen in stopnjo razvoja zdravila (1). \u0160ele ko zdravilo zadosti vsem opisanim kriterijem se lahko pri\u010dne uporaba v redni klini\u010dni praksi. Razvoj in testiranje novega zdravila je dolgotrajen proces, ki traja od 10 do 15 let.<\/p>\n

Duchennova mi\u0161i\u010dna distrofija (DMD)<\/strong>
\nDMD je na X-kromosom vezana dedna bolezen mi\u0161ic, ki povzro\u010da napredujo\u010do mi\u0161i\u010dno oslabelost. Vzrok za bolezen je spremenjen (oz. mutiran) gen, ki nosi zapis za beljakovino distrofin. Beljakovina distrofin je vezana na celi\u010dno membrano mi\u0161ice in je nadvse pomembna za njeno stabilnost. Posledica pomanjkanja ali odsotnosti distrofina vodi v pogoste po\u0161kodbe mi\u0161ic in njihov propad (2-4). U\u010dinkovitost potencialnega zdravila je tako neposredno odvisna od njegove zmo\u017enosti za dvig ravni distrofina v celici. \u017de ve\u010d let se kot edino farmakolo\u0161ko zdravljenje uporabljajo kortikosteroidi (KS), katerih glavni u\u010dinki na skeletno mi\u0161ico so: zmanj\u0161anje vnetja, pove\u010danje mi\u0161i\u010dne mase in s tem zakasnitev poslab\u0161anja bolezni (5). Terapija s KS izbolj\u0161a mi\u0161i\u010dno mo\u010d in posledi\u010dno podalj\u0161a neodvisno gibanje ter zmanj\u0161a posledice zaradi negibanja (zlasti skoliozo, izpahe kolkov, kontrakture sklepov, ipd), nosi pa veliko tveganje za stranske u\u010dinke (6).
\nTrenutno je v raziskovanju ve\u010d razli\u010dnih potencialnih zdravil, med njimi ataluren (PTC124), idebenone, protismiselni oligonukleotidi. Razvijajo pa se tudi genska terapija, terapija z mati\u010dnimi celicami in druge.<\/p>\n

Ataluren (Translarna\u2122)<\/strong>
\nAtaluren je prvo zdravilo, ki ga je Evropska agencija za zdravila (EMA) odobrila za prodajo na tr\u017ei\u0161\u010du in, ki deluje na ravni gena in tako deluje na sam vzrok bolezni. V po\u0161tev pride za uporabo pri bolnikih, katerih bolezen je posledica t.i. nesmiselne (stop) mutacije (najdemo jo pri 10 \u2013 15 % bolnikov z DMD). Nesmiselne mutacije so spremembe v genetskem zapisu, zaradi katerih se prehitro zaustavi t.i. translacija oz. sestavljanje beljakovine iz aminokislin na osnovi zapisa mRNK. Posledi\u010dno je beljakovinska molekula (v primeru DMD je to distrofin) prekratka in nedelujo\u010da. Molekula ataluren omogo\u010di ribosomu (celi\u010dni organel, ki je pomemben za prepisovanje dednega zapisa-DNK), da presko\u010di nesmiselno mutacijo in tako prebere celotno mRNA molekulo ter izdela beljakovino v celoti, le-ta pa lahko v celici ustrezno opravlja svojo funkcijo. Prednost zdravila je tudi, da se zau\u017eije peroralno (7).
\nV raziskavah je bilo glavno merilo za u\u010dinkovitost zdravila sprememba razdalje, ki jo je bolnik po 48 tednih zdravljenja lahko prehodil v \u0161estih minutah (t.i. 6 minutni test hoje). Rezultati so pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo ataluren v odmerku 40 mg\/kg dnevno, pokazali manj\u0161o izgubo zmo\u017enosti hoje, kot ob uporabi placeba. Podoben u\u010dinek je bil viden tudi pri drugih merilih za oceno u\u010dinkovitosti, vklju\u010dno s tistimi, ki so bila neposredno povezana z vsakodnevnimi dejavnostmi bolnikov. Najpogostej\u0161i ne\u017eeleni u\u010dinki zdravila ataluren (ki lahko prizadenejo ve\u010d kot 1 osebo od 10) so navzea (slabost), bruhanje in glavobol. Indikacija so pokretni bolniki stari 5 ali ve\u010d let (8).<\/p>\n

Idebenon (Catena\u00ae\/Raxone\u00ae)<\/strong>
\nU\u010dinkovina idebenon deluje kot prena\u0161alec dodatnih elektronov v mitohondrije, kar vodi v ve\u010djo proizvodnjo energije (ATP), ki jo celica potrebuje za celi\u010dne procese. Poleg tega deluje antioksidativno, ker \u0161\u010diti celice pred \u0161kodljivimi prostimi radikali. Idebenon je podoben koencimu Q10, oba namre\u010d pripadata skupni benzokinonov, vendar ima idebenon druga\u010dno topnost in ni odvisen od funkcije mitohondrijev, zato koencim Q10 ne more nadomestiti funkcije idebenona in obratno. (9). Pozitivni u\u010dinki idebenona so se pokazali tudi pri bolnikih z DMD.<\/p>\n

Aprila 2014 je bila zaklju\u010dena raziskava DELOS, klini\u010dna raziskava faze III, ki je ocenjevala predvsem vpliv idebenona (v dnevnem odmerku 900 mg) na izbolj\u0161anje plju\u010dne funkcije ter tudi motori\u010dne funkcije, mi\u0161i\u010dne mo\u010di in kakovost \u017eivljenja pri bolnikih z DMD. Zdravljenje z idebenonom je pomembno zmanj\u0161alo poslab\u0161anje dihalne funkcije. Izkazalo se je kot varno in dobro prenosljivo zdravilo (10). Naknadne analize so pokazale tudi manj zapletov s strani dihal, predvsem manj oku\u017eb (11).<\/p>\n

Gensko zdravljenje DMD<\/strong>
\nGensko zdravljenje nam omogo\u010da nadomestitev okvarjenih ali odsotnih genov ter tudi regulacijo njihovega izra\u017eanja. Prednost te metode zdravljenja je mo\u017enost trajne ozdravitve prej neozdravljive bolezni ali vsaj dalj\u0161e in bolj kakovostno \u017eivljenje pacienta.
\nPomemben korak in hkrati tudi ovira pri genskem zdravljenju je vnos genske informacije v celico. Proces ne sme biti toksi\u010den za celice, potek mora biti hiter in ne sme aktivirati imunskega sistema.
\nObstajajo 3 razli\u010dne metode genskega zdravljenja z zmo\u017enostjo povrnitve izra\u017eanja distrofina. Sem vklju\u010dujemo preskakovanje eksonov, zamenjavo mutiranega gena za distrofin in popravljanje genov.<\/p>\n

Preskakovanje eksonov oz. \u00bbexon skipping\u00ab<\/strong>
\nObet v prihodnosti predstavlja uporaba protismiselnih oligonukleotidov, ki preko izrezovanja dela molekule RNA (dolo\u010denega eksona), popravijo bralni okvir gena za distrofin in tako povrnejo izra\u017eanje distrofina. Mehanizem delovanja je povi\u0161anje koncentracije proteina, ki po strukturi sicer ni popolnoma enak biolo\u0161kemu distrofinu, vendar ima dolo\u010deno u\u010dinkovitost. Posledi\u010dno se upo\u010dasni napredovanje bolezni. Tovrstna terapija je bila preizku\u0161ana na \u017eivalskih modelih z razli\u010dnimi oligonukleotidi (12). Na ljudeh trenutno poteka raziskava III faze z molekulo eteplirsen (NCT02255552), ki omogo\u010di preskok eksona 51. Tovrstno zdravljenje ima potencial za zdravljenje 13% bolnikov z DMD. Raziskuje pa se tudi uporaba drugih molekul, ki delujejo na druge eksone (13). Ker pri tej metodi ne pride do direktnega popravljanja molekule DNA, vseskozi nastajajo mutirane molekule RNA, zato je zdravljenje s to metodo dolgotrajno.<\/p>\n

Zdravljenje z zamenjavo genov<\/strong>
\nGre za metodo z najdalj\u0161o zgodovino. Normalno kopijo gena za distrofin ali sinteti\u010dno razli\u010dico se vnese v mi\u0161ico. Za vnos gena v celico se uporabljajo razli\u010dni prena\u0161alci oz. vektorji. Najbolj pripravni so t.i. virusni vektorji, saj imajo razvit mehanizem za vstop v celico in uporabo celi\u010dnih komponent za ekspresijo lastnih genov. Njihova osrednja slabost je, da vzpodbudijo imunski odziv. Pri DMD se najve\u010d uporablja prenos gena v telo s pomo\u010djo rekombinantnih adenovirusnih vektorjev, katerih glavna omejitev je omejena velikost DNA, ki jo je mo\u010d vgraditi. Ker je gen za distrofin izjemno velik gen, se ve\u010dinoma v telo vna\u0161ajo skraj\u0161ane razli\u010dice gena. Na tem podro\u010dju se pripravljajo klini\u010dne raziskave, ki bi ugotovile u\u010dinkovitost zdravljenja ter predvsem ali je tovrstno zdravljenje varno (14).<\/p>\n

Metoda CRISPR\/Cas9<\/strong>
\nPopravilo oz. urejanje genov je bilo v preteklosti neu\u010dinkovito zaradi pomanjkanja ustreznega orodja oz. na\u010dina. K pomembni spremembi na tem podro\u010dju je izrazito doprinesla t.i. metoda CRISPR\/Cas9. Izvira iz bakterijskega obrambnega mehanizma. Omogo\u010da, da se genom zare\u017ee na to\u010dno dolo\u010denem mestu (14). V zadnjih letih se pojavlja vedno ve\u010d razli\u010dnih raziskav, kjer s to metodo pomembno dose\u017eejo porast distrofina v humanih celicah v celi\u010dni kulturi (15). Ve\u010d raziskovalnih skupin pa je \u017ee poro\u010dalo o mo\u017enosti u\u010dinkovite uporabe metode CRISPR\/Cas9 na mi\u0161ih s pomembnim izbolj\u0161anjem mi\u0161i\u010dne funkcije (16,17,18). Rezultati so obetajo\u010di, vendar gre za relativno mlado metodo, ki \u0161e ni primerna za testiranje na ljudeh. Skrb med drugim povzro\u010da imunski odgovor, ki bi bil usmerjen proti bakterijski Cas9 beljakovini (14).<\/p>\n

Spinalna mi\u0161i\u010dna atrofija (SMA)<\/strong>
\nZa obolenje spinalna mi\u0161i\u010dna atrofija je zna\u010dilna degeneracija motori\u010dnih nevronov v hrbtenja\u010di. Vzrok je genetski, bolezen nastane kot posledica mutacije v genu SMN1 (angl. survival of motor neuron 1 gene). Deduje se avtosomno recesivno.
\nKlini\u010dna slika je zelo raznolika. Od obolelih novorojen\u010dkov oz. dojen\u010dkov v prvem letu \u017eivljenja s hudo obliko in zgodnjo umrljivostjo, do oblik, ki se poka\u017eejo \u0161ele v poznem otro\u0161kem ali celo odraslem obdobju in bolnika ovirajo pri vsakodnevnih aktivnostih, ni pa ogro\u017eeno njihovo \u017eivljenje. Trenutno vzro\u010dnega zdravljenja bolezni ne poznamo. Bolniku pomagamo s t.i. podpornim zdravljenjem, ki je vedno multidisciplinarno (19).<\/p>\n

Vzrok SMA<\/strong>
\nZa razumevanje delovanja novih terapevtskih tar\u010d pri zdravljenju SMA je pomembno poznavanje vzroka in nastanka bolezni.
\nGre za dedno bolezen, kjer je v osnovi prizadet gen SMN1. Oboleli izgubijo gen SMN1 (in posledi\u010dno protein SMN1, ki je pomemben za normalno delovanje motori\u010dnih nevronov), ohranijo pa eno ali ve\u010d kopij gena SMN2, ki je njegov homolog. Tudi gen SMN2 kodira protein SMN1, vendar v veliko ni\u017ejih koncentracijah. Posledica je izguba pomembnih proteinov, kar vodi v degeneracijo oz. propad celice motori\u010dnega nevrona. Primarna strategija za zdravljenje SMA je dvig koncentracije proteina SMN (19).<\/p>\n

Nusinersen<\/strong>
\nNusinersen je modificirani protismiselni oligonukleotid. Ve\u017ee se na pre-mRNA gena SMN2 in omogo\u010da vklju\u010ditev eksona 7. Posledica je nastajanje popolnoma funkcionalnega proteina SMN. Predklini\u010dne raziskave na \u017eivalskih modelih so potrdile porast proteina SMN v celici, izbolj\u0161anje motori\u010dne funkcije ter pove\u010danje pre\u017eivetja (20). Nusinersen je treba dajati intratekalno, torej neposredno v mo\u017egansko teko\u010dino (likvor), saj molekula ne prehaja krvno-mo\u017eganske bariere. Marca 2016 so bili objavljeni rezultati prve klini\u010dne raziskave, ki je vklju\u010devala obolele za SMA. Ugotavljala je varnost, prenosljivost, farmakokinetiko ter tudi preliminarne klini\u010dne u\u010dinke nusinersena. Zdravilo so prejemali otroci s SMA tipa 2 in 3, stari 2-14 let. Rezultati varnosti in prenosljivosti so ugodni ter ohrabrujo\u010di za nadaljevanje raziskovanja zdravila, ki ima potencial pomembno izbolj\u0161ati kakovost \u017eivljenja bolnikov s SMA (21).<\/p>\n

Olesoksim<\/strong>
\nOlesoksim je majhna molekula, ki deluje nevroprotektivno, torej \u0161\u010diti motori\u010dne nevrone. Omogo\u010da pre\u017eivetje ter delovanje nevronov v stresnih okoli\u0161\u010dinah preko delovanja na prepustnost mitohondrijske membrane (22). Oktobra 2013 je bila zaklju\u010dena dvojno-slepa klini\u010dna raziskava faze II, ki je ugotavljala varnost in u\u010dinkovitost olesoksima pri bolnikih s SMA starih od 3-25 let (tip II in tip III). Rezultati so obetajo\u010di: molekula ka\u017ee ugodni u\u010dinek na vzdr\u017eevanje motori\u010dne funkcije pri bolnikih s SMA, pri tem imajo bolniki redke stranske u\u010dinke (23).<\/p>\n

Gensko zdravljenje<\/strong>
\nTrenutno so v teku predklini\u010dne raziskave kjer posku\u0161ajo z vnosom gena SMN v celice s pomo\u010djo modificiranega virusa (AAV). Raziskave na \u017eivalih so \u017ee potrdile pomembno dalj\u0161e pre\u017eivetje tistih mi\u0161k s SMA, ki so prejele scAAV9-SMN. V teku je raziskava faze I, kjer bo prva skupina otrok s SMA1 prejela opisano zdravilo (24).<\/p>\n

Obeti za prihodnost<\/strong>
\nPodro\u010dje razvoja zdravil za zdravljenje \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni je zelo aktivno in obetajo\u010de. Trenutno lahko od zdravil pri\u010dakujemo, da bodo zavirale razvoj bolezni, zmanj\u0161ale pogostost pridru\u017eenih te\u017eav, izbolj\u0161ale kakovost \u017eivljenja in podalj\u0161ale \u017eivljenjsko dobo. Ob tem je izrednega pomena, da so za bolnika tudi varna. V prihodnosti pa si nedvomno \u017eelimo, da bi lahko tudi genetske bolezni zdravili vzro\u010dno.
\nNa Klini\u010dnem oddelku za otro\u0161ko, mladostni\u0161ko in razvojno nevrologijo Pediatri\u010dne klinike v Ljubljani spremljamo razvoj novih terapevtskih pristopov za zdravljenje \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni. Z razpolo\u017eljivostjo novih zdravil za zdravljenje dolo\u010denih skupin bolnikov, bomo lahko v sodelovanju s pacienti in njihovimi star\u0161i poizku\u0161ali ustvariti svetlej\u0161o prihodnost za otroke z \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnimi boleznimi.<\/p>\n

Literatura<\/em>
\n1. Direktiva komisije 2003\/637ES, priloga 1 (analizni, farmakolo\u0161ko-toksikolo\u0161ki in klini\u010dni standardi ter protokoli za presku\u0161anje zdravil)
\n2. Emery AE. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359: 687-95.
\n3. Hoffman EP, Brown RH Jr, Kunkel LM. Dystrophin: the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987; 51: 919.
\n4. Worton R. Muscular dystrophies: diseases of the dystrophin-glycoprotein complex. Science 1995; 270: 755-6.
\n5. Haas M, Vlcek V, Balabanov P, Salmonson T, Bakchine S, Markey G, s sod. European Medicines Agency review of ataluren for the treatment of ambulant patients aged 5 years and older with Duchenne muscular dystrophy resulting from a nonsense mutation in the dystrophin gene. Neuromuscul Disord 2015; 25: 5-13.
\n6. LoMauro A, D’Angelo MG, Aliverti A. Assessment and management of respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy: current and emerging options. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 1475-88.
\n7. Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi PG, s sod. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve 2014; 50(4): 477\u201387.
\n8.http:\/\/www.ema.europa.eu\/docs\/sl_SI\/document_library\/EPAR_-_Summary_for_the_public\/human\/002720\/WC500171815.pdf
\n9. Jaber S, Polster BM. Idebenone and neuroprotection: antioxidant, pro-oxidant, or electron carrier? J Bioenerg Biomembr 2015 ; 47: 111-8.
\n10. Buyse GM, Voit T, Schara U, Straathof CS, D’Angelo MG, Bernert G, s sod. Efficacy of idebenone on respiratory function in patients with Duchenne muscular dystrophy not using glucocorticoids (DELOS)\/ a double-blind randomised placebo6controlled phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1748-57.
\n11. McDonald CM, Meier T, Voit T, Schara U, Straathof CS, D’Angelo MG, s sod. Idebenone reduces respiratory complications in patients with Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord 2016. pii: S0960-8966(16)30157-2. doi: 10.1016\/j.nmd.2016.05.008.
\n12. Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, Roush K, Bird L, Lowes LP, s sod. Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 2013; 74: 637-47.
\n13. https:\/\/www.sarepta.com\/pipeline\/exon-skipping-duchenne
\n14. Duan D. Dystrophin gene replacement and gene repair therapy for Duchenne muscular dystrophy in 2016. Hum Gene Ther Clin Dev 2016 Mar 4. [Epub ahead of print]
\n15. DG Ousterout, AM Kabadi, PI Thakore, et al. Multiplex CRISPR\/Cas9-based genome editing for correction of dystrophin mutations that cause Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun 2015; 6: 6244.
\n16. Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG, Thakore PI, Moreb EA, Castellanos Rivera RM, s sod. In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science 2016; 351: 403\u20137.
\n17. Tabebordbar M, Zhu K, Cheng JK, Chew WL, Widrick JJ, Yan WX, s sod. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle and muscle stem cells. Science 2016; 351: 407\u201311.
\n18. Long C, Amoasii L, Mireault AA, McAnally JR, Li H, Sanchez-Ortiz E, s sod. Postnatal genome editing partially restores dystrophin expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science 2016; 351: 400\u20133.
\n19. Mercuri E, Bertini E, Iannaccone ST. Childhood spinal muscular atrophy: controversies and challenges. Lancet Neurol 2012; 11: 443-52.
\n20. Naryshkin NA, Weetall M, Dakka A, Narasimhan J, Yhao X, Feng Z s sod. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy. Science 2014; 345: 688-93.
\n21. Chiriboga CA, Swoboda KJ, Darras BT, Iannaccone ST, Montes J, De Vivo DC s sod. Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMNRx) in children with spinal muscular atrophy. Neurology 2016; 86: 890-7.
\n22. Zanetta C, Nizzardo M, Simone C, Monguzzi E, Bresolin N, Comi GP, Corti S. Molecular therapeutic strategies for spinal muscular atrophies: current and future clinical trials. Clin Ther 2014; 36: 128-40.
\n23. ClinicalTrial.gov. Safety and efficacy of olesoxime (TRO19622) in 3-25 years SMA patients. http:\/\/clinicaltrials.gov\/show\/NCT01302600.
\n24. ClinicalTrial.gov. Gene Transfer Clinical Trial for Spinal Muscular Atrophy Type 1. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT02122952<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Klavdija Suki\u010d, Tanja Golli, Mirjana Perkovi\u010d Benedik, David Neubauer, Damjan Osredkar Kontakt: Doc. dr. Damjan Osredkar, dr. med. (damjan.osredkar@kclj.si) Klini\u010dni oddelek za otro\u0161ko, mladostni\u0161ko in razvojno nevrologijo Pediatri\u010dna klinika Bohori\u010deva 20 1525 Ljubljana Podro\u010dje \u017eiv\u010dno-mi\u0161i\u010dnih bolezni je v zadnjih treh desetletjih zaznamoval izrazit napredek. Sprva…<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":17765,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_exactmetrics_skip_tracking":false,"_exactmetrics_sitenote_active":false,"_exactmetrics_sitenote_note":"","_exactmetrics_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[187],"tags":[],"class_list":["post-17761","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-novice"],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-07 03:39:49","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"_links":{"self":[{"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/17761","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=17761"}],"version-history":[{"count":0,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/17761\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/17765"}],"wp:attachment":[{"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=17761"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=17761"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"http:\/\/www.drustvo-distrofikov.si\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=17761"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}